SANTIGO DE COMPOSTELA.– Un óvulo de Loló Suárez y un espermatozoide de Eduardo Agraso se fusionaron un día de 2010 y formaron una sola célula con el mismo ADN, de la que acabaron naciendo dos hermanas gemelas idénticas: Cayetana y Celia. Ambos tienen hoy 12 años, disfrutan nadando en la playa de su pueblo –Portosín, en La Coruña– y comparten la misma mutación genética. Pero mientras que Celia prácticamente no tiene síntomas, los músculos de Cayetana se están convirtiendo rápidamente en huesos. La propia niña pidió hace año y medio que le amputaran las dos piernas, ya convertidas en piedra, para hacerle la vida más fácil. el pediátrico Federico Martinón Torres codirige el equipo médico que trabaja a contrarreloj para entender por qué la enfermedad se aprovecha de una hermana y respeta a su gemela. Celia podría ocultar el secreto para curar la patología, o al menos una pista. “Parecía un experimento perfecto: dos personas idénticas, una enferma y otra sanapero no está siendo tan obvio”, lamenta Martinón.
las chicas tienen heteroplasia ósea progresivauna enfermedad ultra rara que afecta solo a cien personas en el mundo, según los cálculos del médico estadounidense Fred Kaplan, quien descubrió el trastorno hace tres décadas. “Es el caso más grave que conozco”, explica el investigador por videoconferencia. En Cayetana, la enfermedad es explosiva. Si tus padres notan un pequeño callo debajo de tu piel un viernes, es posible que para el domingo se haya convertido en una placa ósea considerable. No existe un tratamiento preventivo ni curativo, más allá de someterse a una y otra vez a la cirugía para extraer el hueso nuevo.
Martinón no oculta su preocupación. “Siempre estamos detrás de la enfermedad –reconoce el doctor, jefe de pediatría del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela–. Hemos intentado tantas cosas, todas las cuales tenían sentido. Y hasta la fecha hemos fallado. Esa es la realidad”. Y apunta: “Tienes una paciente ingresada, pero no tienes nada que ofrecerle. No sólo nosotros: nadie en el mundo”.
Los hermanos gemelos tienen un vínculo tan especial que a menudo se confunde en ellos el yo y el nosotros. Cayetana y Celia crecieron felices en el pueblo pesquero de Portosín, pero sin entender por qué la enfermedad las hacía cada vez más diferentes, siendo idénticas.. El ADN es el libro de instrucciones presente en cada célula. esta escrito con alrededor de 3 mil millones de letras, que son simplemente las iniciales de compuestos químicos con diferentes cantidades de carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. La mutación de las hermanas implica la pérdida de solo cuatro letras: G, A, C y T, las iniciales de guanina (C₅H₅N₅O), adenina (C₅H₅N₅), citosina (C₄H₅N₃O) y timina (C₅H₆N₂O₂). Esas cuatro letras que faltan causann la inactivación de generación GNASencargado de prevenir la formación de hueso en el lugar equivocado.
Las placas óseas a veces brotan como agujas, explica la madre de las niñas. “Caye me dijo que no sabe lo que es vivir un día sin dolor”, continúa Loló Suárez. Desesperados por la falta de investigación sobre la enfermedad, los dos padres decidieron en 2016 montar una organización para corregir la situación., la Asociación Gallega de Heteroplasia Ósea Progresiva. Ya han conseguido recaudar más de 200.000 euros, dedicados en su mayoría a la financiación del equipo científico, pero el tiempo sigue corriendo. Cayetana, inteligente y alegre, se toma con humor negro la amputación de sus piernas. El otro día, su madre dijo en casa: “¡Aquí dentro huele a pies!”. Y la niña respondió entre risas: “¡No serán míos, mamá!”.
El genetista Antonio Salas, codirector del grupo de investigación, detalla su principal hipótesis. Los padres no tienen la mutación, por lo que debió aparecer tras la fecundación del óvulo, antes de que el embrión se dividiera en dos para dar lugar a las dos hermanas idénticas.. Si el ADN es una secuencia de letras, los cambios epigenéticos son compuestos químicos que actúan como acentos, con la capacidad de modificar el mensaje. Durante la formación de óvulos y espermatozoides, estos acentos se agregan al ADN y pueden hacer que un gen se active o desactive dependiendo de si se heredó del padre o de la madre. Este fenómeno complejo, llamado impronta, dicta el funcionamiento de la generación GNAS“uno de los más complejos del genoma humano”, según Salas.
Los investigadores creen que las dos hermanas comparten la misma mutación, pero Cayetana también tiene una impronta que hace que el gen GNAS se active o desactive en determinadas partes de su cuerpo.. Esto es lo que los científicos llaman mosaicismo: la niña tendría dos tipos de células, cada una con una composición epigenética diferente. “Todo esto es especulativo. Desafortunadamente, carecemos de evidencia. Podríamos estar completamente equivocados”, admite Salas, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela.
La bioquímica mexicana María José Currás presentó en enero su tesis doctoral, sobre Cayetana y Celia. El documento -que comienza con una humilde cita de la estudiosa del siglo XVII Sor Juana Inés de la Cruz: “Estudiar para ignorar menos”- detalla todo el esfuerzo del grupo compostelano. Los investigadores analizaron las letras del ADN de las niñas, los acentos de su epigenoma, las proteínas producidas con estas recetas genéticas e incluso las moléculas intermedias. La diferencia entre Cayetana y Celia aún no ha aparecido. “La heteroplasia ósea progresiva, a nivel celular, se comporta como un cáncer. Aquí la proliferación es de células que producen huesos, cuando no deberían”, explica Currás.
El doctor Fred Kaplan descubrió la enfermedad en 1994, tras estudiar a 125 pacientes con fibrodisplasia osificante progresiva, o síndrome de la persona de piedra, otra patología inusual en la que el músculo se convierte en hueso. Kaplan, de la Universidad de Pensilvania, señaló que algunos enfermos no presentaban los síntomas habituales, como una malformación congénita característica de los dedos gordos del pie, y describió una nueva enfermedad, con sus propias peculiaridades. El médico estadounidense lanza su propia hipótesis: “Creo que las dos gemelas comparten la misma mutación, pero la hermana más afectada probablemente tuvo una segunda mutación muy temprano en el desarrollo del embrión.en el propio gen GNAS o en otro que interactúe con él”.
El químico David Liu, de la Universidad de Harvard, es un referente internacional en el estudio de las enfermedades raras de origen genético. Consultada por este periódico, Liu también plantea la existencia de “otro factor perturbador” en Cayetana, ya sea una segunda mutación espontánea o una diferencia en la regulación génica. “Esos factores moduladores pueden ser muy difíciles de encontrar. Es poco probable que los médicos hayan podido identificar y descartar todas las posibles variaciones genéticas y epigenéticas entre los gemelos”, opina.
Salas sospecha que la solución al enigma está en la epigenética, pero no descarta la hipótesis de la segunda mutación. “Es una posibilidad, pero no es mi apuesta favorita. Es como si ganaras dos veces la lotería”, enfatiza. Su colega Sara Pischedda, bióloga italiana, dice que el equipo ya buscó estas diferencias epigenéticas en la sangre de Cayetana y Celia. “El resultado fue que las chicas son iguales”, dice ella. El siguiente paso es buscar diferencias en otros tejidos, como la piel, los músculos y los huesos calcificados de Cayetana. “Hay un mundo, y probablemente solo estemos en el comienzo”, advierte Pischedda.
Loló Suárez y Eduardo Agraso mantienen la esperanza, pero no se engañan. Las amputaciones no detuvieron la enfermedad de su hija. Los músculos de su cuerpo continúan convirtiéndose en hueso. “Somos realistas en que se pueda conseguir algo que llegue a tiempo para Cayetana, pero nos vamos a encontrar con la risa si todo este dinero y este esfuerzo que hemos hecho sirven para algún otro niño”, dice Suárez. Yo también sería la madre más feliz del mundo, aunque no viniera por mi hija”.
Por Manuel Ansede
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